肝細胞がんの根治切除後における再発予防を目的としたフアイア顆粒の多施設共同ランダム化比較試験
Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial
Gut2018年11月号／Volume 67, Issue 11
BMJ Publishing Group
肝細胞がんに対して根治切除を受けた患者に、フアイア顆粒を 96 週間投与すると、投与しない場合と比べて再発が減るかどうか。中国の 39 施設が参加し、1,044 例を無作為に 2 群に割り付けて比較した。96 週時点で再発せずに生存していた人は、投与群でおよそ 100 人あたり 62 人、対照群でおよそ 49 人であった（無再発生存率 62.39% 対 49.05%）。
- JOURNAL
- Gut
- VOL / ISSUE
- 67 (11)
- PAGES
- 2006–2016
- PUBLISHED
- 2018年11月
- DOI
- 10.1136/gutjnl-2018-315983
- PUBMED
- 29802174
- REGISTRY
- NCT01770431
- VERIFIED
- 全文照合済（提供 PDF、2026年10月）
抄録ABSTRACT
肝細胞がんに対して根治切除を受けた患者 1,044 例を、フアイア顆粒を 96 週間投与する群（696 例）と投与しない群（348 例）に 2 対 1 で割り付けた、中国 39 施設による多施設共同ランダム化比較試験である（解析対象は 686 例と 316 例）。
主要評価項目は 96 週時点の無再発生存率で、投与群 62.39%、対照群 49.05%（差 13.34 ポイント、95%CI 6.74–19.94）、ハザード比 0.669（95%CI 0.549–0.814）と報告されている。全生存率は 95.19% 対 91.46%、肝外再発率は 8.60% 対 13.61% であった。有害事象の発現は 25.5% 対 22.8% で、すべて軽度と報告されている。
PubMed に掲載された抄録の記載に基づき、本会が日本語に要約したものである。原著の抄録の逐語訳ではない。訳：日本フアイア研究会 事務局／全文との照合済
原文の抄録は PubMed で読める。抄録は発行元の著作物にあたるため、本会のサイトには転載せず、原文へのリンクを示す。
試験の流れSTUDY FLOW
臨床上の疑問CLINICAL QUESTIONS
診療において判断が必要になる点を、原著の記載の範囲で示します。原著に記載のない事項は「記載なし」と書いています。
対象はどのような患者か
肝細胞がんに対して根治切除（治癒を目的とした肝切除）を受け、術後に画像上の残存病変がない患者である。中国の 39 施設で登録された。
適格基準は、18〜75 歳の初発肝細胞がんの根治切除例で、術前 CT／MRI と初回フォローアップの画像で残存腫瘍がなく、組織学的に断端陰性（1 cm 以上）、BCLC A／B、肝腎機能・血算が基準内のものである。主な除外基準は、肝外転移の切除例、術後組織で門脈・大血管浸潤を認める例、Child-Pugh C、HIV、重篤な併存疾患、4 週以内の他の治験薬・抗腫瘍薬の使用、妊娠・授乳である。HBV 保有者の抗ウイルス療法は両群で許容された。
背景は、HBV 79.30% 対 74.05%、単発 86.73% 対 86.71%、Child-Pugh A 93.73% 対 92.09%、BCLC A 79.74% 対 75.63%、TNM I 86.74% 対 86.71% で、群間差があったのは肝硬変のみであった（68.95% 対 62.66%、p=0.0492）。
何と何が比較されたか
フアイア顆粒を 1日 60 g（1回 20 g を 1日 3 回）、96 週間投与する群と、何も投与せず経過を観察する群の比較である。
プラセボは用いられていない。すなわち本試験が示しているのは「投与した場合と、投与しなかった場合」の差であり、「フアイア顆粒と、見た目の同じ偽薬」の差ではない。非盲検の試験では、受診頻度や検査のタイミングに群間差が生じうる点に留意する。
主要評価項目の結果はどうであったか
主要評価項目は 96 週時点の無再発生存率（再発せず、かつ生存している人の割合）である。
投与群では 100 人あたりおよそ 62 人、対照群ではおよそ 49 人であった（62.39% 対 49.05%）。差は 13.34 ポイントである。再発または死亡の起こりやすさを表すハザード比は 0.669、95% 信頼区間は 0.549–0.814、p<0.001 であった。率の差 13.34 ポイントの 95% 信頼区間は 6.74–19.94（p=0.0001）である。平均無再発生存期間は 75.5 週 対 68.5 週と報告されている（中央値ではなく平均値である）。
信頼区間の上限が 1 を下回っているため、この結果は偶然によるものとは考えにくい、と統計学的には解釈される。
全生存についてはどうか
96 週時点の全生存率は、投与群 95.19%、対照群 91.46%（p=0.0207）と報告されている。
Cox 解析のハザード比は 0.553（95%CI 0.333–0.92）、log-rank p=0.0226 と報告されている。ただし本試験の追跡期間は最長 96 週（中央値 73.6 週）であり、肝細胞がん術後の生存を評価する期間としては短い。全生存に関する結論を本試験のみから導くことはできない。
有害事象はどのように報告されているか
何らかの有害事象が発現したのは、投与群 686 例中 175 例（25.5%）、対照群 316 例中 72 例（22.8%）である。薬剤関連の有害事象は投与群 160 例（23.3%）で、最も多いのは肝機能の異常（7.0%）であった。群間で最も差が大きかったのは下痢で、投与群 30 例（4.4%）、対照群 6 例（1.9%）（P=0.0505）であった。
有害事象はすべて軽度と報告されている。詳細は下表のとおり。なお、本文は対照群の分母を 348 例と記載しているが、22.8% は 72/316 にあたり、安全性解析の定義（1 回以上服用）と対照群が合わない。
この試験から言えないことは何か
第一に、投与量である。本試験は 1日 60 g の単一用量で行われており、他の用量との比較は行われていない。したがって「60 g が最適である」とも「これより少なくてよい」とも、本試験は述べていない。
第二に、対象である。肝細胞がんの根治切除後の患者を対象としており、他のがん種、切除不能例、術前の患者について本試験は何も示していない。
第三に、集団である。登録はすべて中国国内の施設であり、日本人を対象とした試験ではない。
第四に、盲検化である。対照はプラセボではなく経過観察であるため、プラセボ効果および観察バイアスを排除できていない。
第五に、解析対象である。無作為割り付け後に同意撤回・初回フォローアップ未受診の 42 例が除外されており（原著の図 1 脚注は「無作為割付前の同意撤回」と記載し、本文と食い違う）、厳密な ITT 解析ではない。欠測の扱いの記載もない。
第六に、報告の整合性である。全文では、肝外再発率の p 値が抄録 0.0018、本文・表 2 で 0.0149 と食い違い、死亡数（本文 34 例、表 2・図 1 は 33 例）や対照群の再発率（本文 50.96%、表 2 は 50.56%）にも不一致がある。
結果RESULTS
表 1 主要評価項目・副次評価項目
| 評価項目 | 投与群 n=686 | 経過観察群 n=316 | 群間差・検定 |
|---|---|---|---|
| 無再発生存率（96 週） | 62.39% | 49.05% | 差 13.34 ポイント（p=0.0001）／HR 0.669（0.549–0.814）／p<0.001 |
| 全生存率（96 週） | 95.19% | 91.46% | 差 3.73 ポイント／p=0.0207 |
| 肝外再発率 | 8.60%（59 例） | 13.61%（43 例） | p=0.0149（抄録では p=0.0018） |
出典：Gut. 2018;67(11):2006-2016。数値は原著（全文）の記載を本会が転記したものである。原著の表を複製したものではない。
表 2 報告されている有害事象
| 項目 | 投与群 n=686 | 対照群 n=316 | P値 |
|---|---|---|---|
| 全体の発現 | 175（25.5%） | 72（22.8%） | — |
| 薬剤関連の有害事象 | 160（23.3%） | — | — |
| 肝機能の異常（薬剤関連） | 48（7.0%） | 18（5.7%） | 0.4405 |
| 下痢（薬剤関連） | 30（4.4%） | 6（1.9%） | 0.0505 |
| 血球数の異常（薬剤関連） | 21（3.1%） | 5（1.6%） | 0.1712 |
| 感冒様症状 | 41（6.0%） | 20（7.0%） | 0.8284 |
| 悪心・嘔吐 | 13（1.9%） | 2 | — |
| 発熱 | 9（1.3%） | 6（1.9%） | — |
| その他の訴え | 49（7.1%） | 21（6.6%） | 0.8204 |
出典：Gut. 2018;67(11):2006-2016, Table 5。数値は原著（全文）の記載を本会が転記したものである。P 値は薬剤関連の例数どうしの比較に対応する。対照群の感冒様症状 20 例は 20/316 では 6.3% にあたるが、原著の記載（7.0%）のまま示した。有害事象はすべて軽度と報告されている。
原著の記載AS REPORTED
- 研究デザイン
- 多施設共同・無作為化・非盲検・無治療対照の並行群間比較試験、第 IV 相（割り付け比 2 対 1。コンピュータ生成の中央割付、封筒入りスクラッチカードで隠蔽、術後 15 日目に割付。再発判定の画像評価者 2 名のみ割付を知らない）
- 実施施設
- 中国 39 施設
- 登録期間
- 2011 年 12 月 7 日〜2014 年 12 月 31 日
- 対象
- 18〜75 歳の初発肝細胞がんの根治切除例（残存腫瘍なし、組織学的断端陰性 1 cm 以上、BCLC A／B）。肝外転移の切除例、門脈・大血管浸潤、Child-Pugh C などは除外
- 症例数
- 無作為割り付け 1,044 例（投与群 696 例、対照群 348 例）／解析対象 1,002 例（投与群 686 例、対照群 316 例。割付後に同意撤回・初回フォローアップ未受診の 42 例〔10 例・32 例〕を除外）。完遂 624 例・280 例。解析時点 2016 年 7 月 25 日、追跡期間中央値 73.6 週
- 介入
- フアイア顆粒 1回 20 g、1日 3 回、計 1日 60 g、経口、96 週間
- 対照
- 術後補助療法なしの経過観察（プラセボなし）。HBV 保有者の抗ウイルス療法は両群で許容
- 主要評価項目
- 無再発生存（無作為割付から、独立した画像評価による最初の再発確認または全死亡まで）と 96 週時点の無再発生存率
- 副次評価項目
- 全生存率、肝外再発率
- 主要な結果
- 無再発生存率 62.39% 対 49.05%（差 13.34、95%CI 6.74–19.94、p=0.0001）、ハザード比 0.669（95%CI 0.549–0.814）、p<0.001。全生存率 95.19% 対 91.46%（p=0.0207）。肝外再発率 8.60% 対 13.61%（本文 p=0.0149、抄録 p=0.0018）
- 有害事象
- 投与群 25.5%（175/686）、対照群 22.8%（72 例）、すべて軽度。薬剤関連 160 例（23.3%）。服薬遵守良好 98.5% 対 98.4%。詳細は表 2。
- 資金源
- 湖北省肝臓外科臨床研究センター重大専項（2014BKB089、2013BCB026）、中国国家自然科学基金（81471612、81372495、81573262）、華中科技大学 中央大学基本科研業務費（2016YXZD042）、国家科学技術重大専項（第12次五か年計画、2012–2015）。謝辞に、96 週の試験期間のうち第 2・第 4 の 24 週分の顆粒は製造販売企業から提供を受けたと記載されている。
- 利益相反
- なし（原著の記載：None declared）
- 試験登録
- NCT01770431（ClinicalTrials.gov）
資金源および利益相反は、結果の読み方に直接関わる情報であるため、本会は原則としてこの欄を省略しない。
この試験の結果を適用できる範囲APPLICABILITY
| 観点 | 本試験が扱った範囲 | 本試験が扱っていない範囲 |
|---|---|---|
| 対象疾患 | 肝細胞がん・根治切除後 | 切除不能例、他のがん種、術前 |
| 集団 | 中国国内の施設で登録された患者 | 日本人を対象とした検証 |
| 投与量 | 1日 60 g（単一用量） | 他の用量との比較、用量反応関係 |
| 併用 | 術後補助療法なし。HBV 保有者の抗ウイルス療法は両群で許容（4 週以内の他の治験薬・抗腫瘍薬の使用例は除外） | 個別の抗がん剤・分子標的薬との相互作用 |
本会の記録SOCIETY RECORD
- 収載の根拠
- 本会の掲載基準 ver.1.2.1 に基づき、事務局が収載
- 照合の状態
- 原著で確認
本会はこの研究を実施していない。本ページは原著の記載を整理したものであり、診療上の判断は原著および最新の知見に基づいて行われたい。
翻訳・引用・数値に誤りを見つけた場合は、本会の訂正窓口 までお知らせください。個別の医療相談、診療機関の紹介、製品に関するお問い合わせには対応しておりません。
掲載誌についてABOUT THE JOURNAL
- 誌名
- Gut
- 発行元
- BMJ（British Society of Gastroenterology と BMJ の共同所有）
- 創刊
- 1960年
- 分野
- 消化器病学・肝臓病学
- 査読
- 単盲検の査読（査読者名は著者に非公開）
- 公開方式
- 購読制（オープンアクセスの選択可：ハイブリッド）
- 索引
- MEDLINE 収載（現在、1965年8月 v6n4–）。PMC は Inactive
- インパクトファクター
- 25.8（2024年版）
- サイト
- 掲載誌の公式サイト ↗
書誌・索引は NLM Catalog、査読の方式・公開方式・インパクトファクター（Clarivate Journal Citation Reports）は掲載誌の公式サイトの記載による（2026年10月確認）。学術誌に掲載されたことは査読の水準を満たしたことを示すが、結果が正しいことを保証するものではない。本会は掲載誌およびその評価指標を収載の判断に用いない。
掲載誌編集長による論評EDITORIAL COMMENTARY
本論文の掲載後、Gut 誌編集長が寄稿した論評のうち、試験の位置づけと査読の経緯にあたる部分を引用する。以下は引用であり、本会の見解ではない。
「これまでのところ、この研究はこの主題に関する最大の多施設・無作為化・並行群間比較の第 IV 相臨床試験である。それは小さいが臨床的に重要な利点を示しており、中国だけでなく、肝臓がんの世界的な領域において歓迎されるものである。」
「この研究が非常に徹底した査読を受けたことを説明しておきたい。5 名の国際的な専門家がこの原稿を査読し、必要な改訂を経て、全員がこの研究は Gut に掲載されるに値すると判断した。」
“To date, this study is the largest multicentre, randomised, parallel-group controlled, phase IV clinical trial on this subject. It showed a small but clinically important benefit, and this will be welcomed in the global field of liver cancer, not just in China.”
Professor Emad M El-Omar ／ Editor in Chief, Gut
和訳は本会による。既存の日本語訳には “a small but clinically important benefit” の「小さいが」が落ちているものがあるため、原文を併記する。
引用の形式CITATION
Chen Q, Shu C, Laurence AD, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut. 2018;67(11):2006-2016. doi:10.1136/gutjnl-2018-315983