~~HRS-P-0026　基礎研究~~

肝細胞がんにおけるソラフェニブの抗腫瘍作用の増強（mTOR を介したオートファジー性細胞死）

The natural medicinal fungus Huaier promotes the anti-hepatoma efficacy of sorafenib through the mammalian target of rapamycin-mediated autophagic cell death.

抄録で確認

Medical Oncology2022
Vol 39, Issue 12

Medical Oncology2022年9月／Volume 39, Issue 12
Springer Nature

この研究が調べたこと

進行肝がんの分子標的薬ソラフェニブ（SOR）の効果を、フアイア（HUA）が高めるかを、肝細胞がん（HCC）の細胞とマウスで調べた研究である。研究者らは、HUA と SOR の併用が、いずれの単独よりも HCC 細胞の増殖を抑え、アポトーシスとオートファジーを促し、マウスの移植腫瘍の増殖を抑えたと報告している。相乗作用が最もよく得られた組み合わせは Hep3B 細胞で HUA 8 mg/mL＋SOR 4 μM、Huh7 細胞で 4 mg/mL＋2 μM で、併用指数はそれぞれ 0.646・0.588 であったとされる。培養細胞とマウスでの研究であり、ヒトでの有効性を示すものではない。

JOURNAL: Med Oncol
VOL / ISSUE: 39 (12)
PAGES: 221
PUBLISHED: 2022年9月
DOI: 10.1007/s12032-022-01797-7
PUBMED: 36175804
VERIFIED: 抄録に基づく（原著全文との照合前）

抄録ABSTRACT

【目的】進行肝がんの第一選択の分子標的薬ソラフェニブ（SOR）の効果を、フアイア（HUA）が高めるかを肝細胞がん（HCC）の細胞とマウスで調べた。

【方法】HCC 細胞（Hep3B・Huh7）に HUA と SOR を単独または併用で作用させ、CCK-8 法、コロニー形成、フローサイトメトリー、免疫蛍光、透過型電子顕微鏡、ウェスタンブロット、生物情報学的解析で評価した。マウス移植腫瘍でも比較した。mTOR 活性化薬 MHY1485 を加えた条件も調べた。

【結果】併用はいずれの単独よりも増殖を抑え、アポトーシスとオートファジーを促し、マウスの移植腫瘍の増殖を抑えた。最適な相乗用量は Hep3B で HUA 8 mg/mL＋SOR 4 μM、Huh7 で 4 mg/mL＋2 μM で、併用指数はそれぞれ 0.646・0.588 であった。併用で p-mTOR、p-p70S6K、p62 が下がり、Beclin-1 と LC3B-II が上がった。MHY1485 はオートファジーを抑えて併用の作用を弱めた。

【著者の結論】HUA は mTOR を介したオートファジー性細胞死を一部誘導することで、HCC 細胞の SOR 感受性を高める可能性があり、臨床での併用の根拠となりうる。

【読み方の注意】培養細胞と動物での結果であり、人での効果を示すものではない。

【原著の数値】48 時間の IC50 は、フアイアが Hep3B で 9.080 mg/mL、Huh7 で 12.771 mg/mL、ソラフェニブが 6.557 μM・3.108 μM であった。アポトーシス率は Hep3B で対照 4.94%、フアイア単独 13.07%、ソラフェニブ単独 15.54%、併用 29.97%、Huh7 でそれぞれ 5.45%、15.84%、19.87%、35.93% であった（併用対単独 P<0.01）。原著全文との照合は未実施

PubMed に掲載された抄録の記載に基づき、本会が日本語に要約したものである。原著の抄録の逐語訳ではない。訳：日本フアイア研究会事務局

PubMed で抄録を見る PMID 36175804 ↗ 原著を見る DOI 10.1007/s12032-022-01797-7 ↗

何をどう調べたかSTUDY FLOW

図 1報告されている経路の模式図

著者らは、HUA が mTOR を介したオートファジー性細胞死を一部誘導することで、HCC 細胞の SOR への感受性を高めると解釈している。mTOR 活性化薬 MHY1485 で併用の作用が弱まったことが、その根拠として示されている。

本会が原著（抄録）の記載に基づいて作成した図である。原著の図を複製したものではない。

読み解きの要点KEY POINTS

基礎研究は、ヒトでの効果を示すものではありません。何が示され、何が示されていないかを、原著の記載の範囲で整理します。

要点 1

何を使ったのか

フアイア（HUA）と、肝がんの分子標的薬ソラフェニブ（SOR）である。抄録はフアイアをエンジュに寄生する薬用菌類と説明しているが、抽出の方法と成分の規格は記載がない。単一成分ではなく、配合製剤でもない。併用は 2 つの薬を同時に用いたもので、混ぜた製剤ではない。

要点 2

どのような実験系か

HCC 細胞 Hep3B と Huh7 を用いた培養実験（CCK-8 法、コロニー形成、フローサイトメトリー、免疫蛍光、透過型電子顕微鏡、ウェスタンブロット）、生物情報学的解析、マウスの移植腫瘍、および mTOR 活性化薬 MHY1485 を加えた条件での比較である。

原著の数値では、細胞は 48 時間処理し、ヌードマウス 24 匹を 4 群（各 6 匹）に分けて、フアイア 2.5 g/kg/日とソラフェニブ 30 mg/kg/日を 28 日間経口投与したとされる。

要点 3

何が示されたか

併用は、いずれの単独よりも HCC 細胞の増殖を抑え、アポトーシスとオートファジーを促し、マウスの移植腫瘍の増殖を抑えたと報告されている。

相乗作用が最もよく得られた組み合わせは Hep3B で HUA 8 mg/mL＋SOR 4 μM（併用指数 0.646）、Huh7 で 4 mg/mL＋2 μM（併用指数 0.588）である。原著の数値として、アポトーシス率は Hep3B で対照 4.94%、HUA 単独 13.07%、SOR 単独 15.54%、併用 29.97%、Huh7 でそれぞれ 5.45%、15.84%、19.87%、35.93% とされる（併用対単独 P<0.01）。

要点 4

どの経路が関わるとされたか

mTOR を介したオートファジーである。併用で p-mTOR、p-p70S6K、p62 が下がり、Beclin-1 と LC3B-II が上がった。mTOR 活性化薬 MHY1485 はオートファジーを抑えて併用の作用を弱めたとされる。著者らは、HUA がオートファジー性細胞死を「一部」誘導することで SOR の感受性を高めると述べている。

要点 5

この研究から言えないことは何か

第一に、ヒトでの有効性および安全性。本研究は培養細胞とマウスを対象としており、肝がんの患者でフアイアとソラフェニブを併用した検証は含まれていない。著者らは臨床での併用の根拠となりうると述べているが、患者で確かめられたものではない。

第二に、用量の換算。培養液中の mg/mL 単位の濃度や、マウスへの g/kg 単位の投与量を、そのままヒトの用量に置き換えることはできない。

第三に、機序の全体像。mTOR を介した経路は作用の一部とされており、他の経路の関与は抄録の範囲では明らかでない。

結果RESULTS

項目	報告されている内容
増殖	併用がいずれの単独よりも抑制
細胞死	併用でアポトーシスとオートファジーが促進
マウスの移植腫瘍	併用で単独より増殖を抑制
相乗作用の組み合わせ	Hep3B：HUA 8 mg/mL＋SOR 4 μM（併用指数 0.646）、Huh7：4 mg/mL＋2 μM（0.588）
蛋白の変化	p-mTOR・p-p70S6K・p62 ↓、Beclin-1・LC3B-II ↑
MHY1485 の追加	オートファジーが抑えられ、併用の作用が弱まる
IC50（48 時間）	HUA：Hep3B 9.080 mg/mL、Huh7 12.771 mg/mL。SOR：6.557 μM、3.108 μM
アポトーシス率	Hep3B：対照 4.94%、HUA 13.07%、SOR 15.54%、併用 29.97%。Huh7：5.45%、15.84%、19.87%、35.93%

出典：Med Oncol. 2022;39(12):221。数値は抄録などの記載を本会が転記したもの。原著の表を複製したものではない。

原著の記載AS REPORTED

研究デザイン: in vitro（培養細胞）、生物情報学的解析および in vivo（マウス）
対象: HCC 細胞 Hep3B・Huh7／ヌードマウスの移植腫瘍
例数: 抄録に記載なし。肝細胞がん細胞（Hep3B・Huh7）とマウス移植腫瘍モデルを使用
介入: フアイア（HUA）とソラフェニブ（SOR）の併用。最適な相乗用量は Hep3B 細胞で 8 mg/mL + 4 μM（併用指数 0.646）、Huh7 細胞で 4 mg/mL + 2 μM（併用指数 0.588）。マウス移植腫瘍モデルでも併用投与。in vivo の用量・投与経路・期間は抄録に記載なし
対照: フアイア単独およびソラフェニブ単独（抄録では併用療法をいずれかの単独治療と比較と記載）。溶媒・無処理対照の有無は抄録に記載なし
評価項目: 増殖、コロニー形成、アポトーシス、オートファジー、mTOR 経路の蛋白、移植腫瘍の増殖
主要な結果: 併用による増殖抑制の増強（相乗作用）と、mTOR を介したオートファジー性細胞死の関与
資金源: 中国国家自然科学基金（82004118、81904029）、南京中医薬大学自然科学青年基金（NZY82004118、NZY81904029）、江蘇省衛生健康委員会医学科研項目（Z2020015）、南京市衛生科技発展傑出青年基金項目（JQX21010）、南京市中医薬青年人才培養計画（NJSZYYQNRC-2020-ZFQ）
利益相反: なし（原著の記載：All authors declare that they have no competitive personal interests and relationships that might influence the work reported in this article.）

資金源および利益相反は、結果の読み方に直接関わる情報であるため、本会は原則としてこの欄を省略しない。

この研究の結果を適用できる範囲APPLICABILITY

観点	本研究が扱った範囲	本研究が扱っていない範囲
対象	HCC 細胞 2 株およびマウス	ヒトでの検証（有効性・安全性）
被験物質	フアイア（規格は抄録に記載なし）	個々の成分の寄与、市販の製剤との同等性
投与量	培養液中の濃度、マウスでの経口投与	ヒトでの用量、用量の換算
併用	ソラフェニブとの併用（細胞・マウス）	患者での併用、他の分子標的薬・免疫療法との併用
評価	増殖・細胞死・経路の指標、腫瘍の増殖	患者の生存期間、奏効率などの臨床的な評価項目

本会の記録SOCIETY RECORD

収載の根拠: 本会の掲載基準 ver.1.2.1 に基づき、事務局が収載
照合の状態: 抄録で確認

本会はこの研究を実施していない。本ページは原著の記載を整理したものであり、診療上の判断は原著および最新の知見に基づいて行われたい。

翻訳・引用・数値に誤りを見つけた場合は、本会の訂正窓口までお知らせください。個別の医療相談、診療機関の紹介、製品に関するお問い合わせには対応しておりません。

掲載誌についてABOUT THE JOURNAL

誌名: Medical Oncology（Med Oncol）
発行元: Springer
創刊: 1994年
分野: 腫瘍学
査読: 査読あり（方式の記載なし）
公開方式: 購読制（オープンアクセスの選択可）
索引: MEDLINE 収載（現在、1994年 v.11 以降）
インパクトファクター: 4.7（2025年版）
サイト: 掲載誌の公式サイト ↗

書誌・索引は NLM Catalog、査読の方式・公開方式・インパクトファクター（Clarivate Journal Citation Reports）は掲載誌の公式サイトの記載による（2026年10月確認）。学術誌に掲載されたことは査読の水準を満たしたことを示すが、結果が正しいことを保証するものではない。本会は掲載誌およびその評価指標を収載の判断に用いない。

引用の形式CITATION

Zhang Z, Shen C, Zhou F. The natural medicinal fungus Huaier promotes the anti-hepatoma efficacy of sorafenib through the mammalian target of rapamycin-mediated autophagic cell death. Med Oncol. 2022;39(12):221. doi:10.1007/s12032-022-01797-7

報告されている作用機序を見るほかの研究を探す