肝移植後の再発を模した肝細胞がんラットにおける制御性 T 細胞の減少と生存期間（ラパマイシン・サイモシン・フアイア抽出物の併用）
Reduction of FoxP3(+) Tregs by an immunosuppressive protocol of rapamycin plus Thymalfasin and Huaier extract predicts positive survival benefits in a rat model of hepatocellular carcinoma.
Vol 8, Issue 7
Annals of Translational Medicine2020年4月／Volume 8, Issue 7
AME Publishing Company
肝移植後の肝細胞がん（HCC）の再発を模したラットで、免疫抑制薬ラパマイシン（RAPA）、サイモシン α1（Zadaxin）、フアイア抽出物（PS-T）の 3 剤の併用が、免疫を抑える FoxP3 陽性制御性 T 細胞（Treg）と抗腫瘍免疫に与える影響を調べた研究である。研究者らは、3 剤併用が肝の病理変化を明らかに軽くし、末梢血・脾臓・肝臓の Treg（P<0.05）と肝の mTOR 蛋白（P<0.01）を有意に減らし、生存期間を改善した（P=0.02）と報告している。ラットでの研究であり、ヒトでの有効性を示すものではない。3 剤の併用の研究で、著者らは主にラパマイシンを基盤とする治療の作用として結論しており、フアイア単独の作用を示すものではない。
- JOURNAL
- Ann Transl Med
- VOL / ISSUE
- 8 (7)
- PAGES
- 472
- PUBLISHED
- 2020年4月
- DOI
- 10.21037/atm.2020.03.129
- PUBMED
- 32395516
- PMCID
- PMC7210174
- VERIFIED
- 抄録に基づく（原著全文との照合前）
抄録ABSTRACT
【目的】肝移植後の肝細胞がん（HCC）再発を模したラットで、ラパマイシン（RAPA/SRL）、サイモシン α1（Zadaxin）、フアイア抽出物（PS-T）の併用が、FoxP3 陽性制御性 T 細胞（Treg、免疫を抑える T 細胞）と抗腫瘍免疫に与える影響を調べた。
【方法】タクロリムス、メチルプレドニゾロン、ジエチルニトロソアミンによる化学誘発で、肝移植後の HCC 再発を模したラットモデルを作り、RAPA、Zadaxin、PS-T で治療した。免疫状態をフローサイトメトリー、Akt と mTOR をウェスタンブロット、サイトカインを ELISA で測った。用量・期間・匹数は抄録に記載がない。
【結果】3 剤併用は肝の病理変化を明らかに軽くし、末梢血・脾臓・肝臓の FoxP3 陽性 Treg（P<0.05）と肝の mTOR 蛋白（P<0.01）を有意に減らし、生存期間を改善した（P=0.02）。CD8 陽性 T 細胞は SRL を含まない方法と比べてほぼ正常値まで有意に増えた（P<0.05）。SRL を含む治療で IL-10 と TGF-β が有意に低下し（P<0.01）、血清 AFP と VEGF も有意に低下した（P<0.05）。
【著者の結論】SRL を基盤とする治療は Treg を減らして抑制性サイトカインを下げ、CD8 陽性 T 細胞による抗腫瘍作用を AKT-mTOR 経路を介して高める可能性がある。
【読み方の注意】動物での結果であり、人での効果を示すものではない。3 剤併用の研究で、著者は主にラパマイシンを基盤とする治療の作用として結論しており、フアイア単独の作用ではない。
【原著の数値】HCC モデル無治療群では 12 匹中 7 匹（58.3%）が死亡したのに対し、3 剤併用群の死亡は 1 匹であった。死亡は治療開始後 7〜15 週にみられた。原著全文との照合は未実施
PubMed に掲載された抄録の記載に基づき、本会が日本語に要約したものである。原著の抄録の逐語訳ではない。訳：日本フアイア研究会 事務局
原文の抄録は PubMed で読める。抄録は発行元の著作物にあたるため、本会のサイトには転載せず、原文へのリンクを示す。
何をどう調べたかSTUDY FLOW
読み解きの要点KEY POINTS
基礎研究は、ヒトでの効果を示すものではありません。何が示され、何が示されていないかを、原著の記載の範囲で整理します。
何を使ったのか
3 剤の併用である。免疫抑制薬ラパマイシン（RAPA、シロリムス SRL）、サイモシン α1（Zadaxin）、フアイア抽出物（PS-T）を組み合わせている。フアイアはそのうちの 1 剤であり、本研究の結果はフアイア単独の作用を示すものではない。PS-T の規格は抄録に記載がない。
どのような実験系か
タクロリムス、メチルプレドニゾロン、ジエチルニトロソアミンによる化学誘発で、肝移植後の HCC 再発を模したラットモデルを作り、治療後に免疫状態（フローサイトメトリー）、Akt と mTOR（ウェスタンブロット）、サイトカイン（ELISA）を調べた。
原著の数値では、ラット 72 匹を 6 群（3 剤併用、ラパマイシン単独、サイモシン α1 単独、フアイア抽出物単独、HCC モデル無治療、健常対照）に各 12 匹ずつ無作為に分け、ラパマイシン 0.5 mg/kg を 1 日 1 回経口、サイモシン α1 0.35 mg/kg を皮下注、PS-T 1 mg/mL を 1 日 3 回経口で、発がん処置開始の 2 か月後から投与したとされる。
何が示されたか
3 剤併用は肝の病理変化を明らかに軽くし、末梢血・脾臓・肝臓の FoxP3 陽性 Treg（P<0.05）と肝の mTOR 蛋白（P<0.01）を有意に減らし、生存期間を改善した（P=0.02）。CD8 陽性 T 細胞は、ラパマイシンを含まない方法と比べてほぼ正常値まで増えた（P<0.05）。ラパマイシンを含む治療で IL-10 と TGF-β（P<0.01）、血清 AFP と VEGF（P<0.05）が有意に低下したと報告されている。
原著の数値として、HCC モデル無治療群では 12 匹中 7 匹（58.3%）が死亡したのに対し、3 剤併用群の死亡は 1 匹で、死亡は治療開始後 7〜15 週にみられたとされる。
どの経路が関わるとされたか
AKT-mTOR の経路である。著者らは、ラパマイシンを基盤とする治療が Treg を減らして抑制性サイトカインを下げ、それにより CD8 陽性 T 細胞の働きと数が高まり、主に AKT-mTOR 経路を介して抗腫瘍作用を示すと解釈している。Treg は CD8 陽性 T 細胞と負に、AFP・VEGF と正に相関したとされる。
この研究から言えないことは何か
第一に、フアイア単独の作用。抄録の結論はラパマイシンを基盤とする治療についてのものであり、フアイア抽出物単独群の結果や、3 剤併用へのフアイアの寄与は抄録に示されていない。
第二に、ヒトでの有効性および安全性。本研究はラットのモデルであり、肝移植を受けた患者を対象とした検証は含まれていない。
第三に、用量の換算。ラットへの投与量を、そのままヒトの用量に置き換えることはできない。
結果RESULTS
| 項目 | 報告されている内容 |
|---|---|
| 肝の病理変化 | 3 剤併用で明らかに軽減 |
| FoxP3 陽性 Treg | 3 剤併用で末梢血・脾臓・肝臓とも有意に減少（P<0.05） |
| 肝の mTOR 蛋白 | 3 剤併用で有意に減少（P<0.01） |
| 生存期間 | 3 剤併用で改善（P=0.02） |
| CD8 陽性 T 細胞 | ラパマイシンを含まない方法と比べ、ほぼ正常値まで増加（P<0.05） |
| サイトカイン・腫瘍マーカー | ラパマイシンを含む治療で IL-10・TGF-β ↓（P<0.01）、AFP・VEGF ↓（P<0.05） |
| 死亡 | 無治療群 7/12 匹（58.3%）、3 剤併用群 1 匹 |
出典：Ann Transl Med. 2020;8(7):472。数値は抄録などの記載を本会が転記したもの。原著の表を複製したものではない。
原著の記載AS REPORTED
- 研究デザイン
- in vivo（ラット）
- 対象
- 肝移植後の HCC 再発を模したラット（化学誘発）
- 例数
- 計 72 匹（SD ラット雄、6〜8 週齢、180〜220 g）。乱数表で 6 群に無作為割付（併用群、シロリムス群、サイモシン α1 群、フアイア抽出物群、HCC モデル群、空白対照群）。各群の匹数は原著に明示なし
- 介入
- タクロリムス＋メチルプレドニゾロンで免疫抑制状態を作成後、ジエチルニトロソアミンで肝がんを誘発（肝移植後再発の模擬モデル）。誘発開始 2 か月後から、フアイア抽出物 1 mg/mL を 1 日 3 回経口（胃内）投与（フアイア抽出物群・併用群）。併用群はシロリムス 0.5 mg/kg 1 日 1 回経口＋サイモシン α1 0.35 mg/kg 皮下注（10 日間、その後週 2 回）を併用。実験終了または死亡まで継続
- 対照
- HCC モデル群：薬剤の代わりに生理食塩水。空白対照群：免疫抑制のみで介入なし。ほかにシロリムス単独群、サイモシン α1 単独群
- 評価項目
- FoxP3 陽性 Treg、CD8 陽性 T 細胞、Akt・mTOR、サイトカイン、AFP・VEGF、肝の病理、生存期間
- 主要な結果
- 3 剤併用による Treg と肝 mTOR の減少、生存期間の改善
- 資金源
- 朝陽学者計画（1351 人材育成計画、CYXZ-2017-10）、中国国家自然科学基金（81471590、81972568）
- 利益相反
- なし（原著の記載：The authors have no conflicts of interest to declare.）
資金源および利益相反は、結果の読み方に直接関わる情報であるため、本会は原則としてこの欄を省略しない。
この研究の結果を適用できる範囲APPLICABILITY
| 観点 | 本研究が扱った範囲 | 本研究が扱っていない範囲 |
|---|---|---|
| 対象 | 肝移植後の HCC 再発を模したラット | 肝移植を受けた患者での検証（有効性・安全性） |
| 被験物質 | 3 剤の併用（フアイア抽出物 PS-T を含む） | フアイア単独の作用、市販の製剤との同等性 |
| 投与量 | ラットでの投与 | ヒトでの用量、用量の換算 |
| 併用 | ラパマイシン・サイモシン α1 との併用 | 他の免疫抑制薬・抗がん剤との併用 |
| 評価 | 免疫細胞・経路の指標、腫瘍マーカー、ラットの生存期間 | 患者の再発率・生存期間などの臨床的な評価項目 |
本会の記録SOCIETY RECORD
- 収載の根拠
- 本会の掲載基準 ver.1.2.1 に基づき、事務局が収載
- 照合の状態
- 抄録で確認
本会はこの研究を実施していない。本ページは原著の記載を整理したものであり、診療上の判断は原著および最新の知見に基づいて行われたい。
翻訳・引用・数値に誤りを見つけた場合は、本会の訂正窓口 までお知らせください。個別の医療相談、診療機関の紹介、製品に関するお問い合わせには対応しておりません。
掲載誌についてABOUT THE JOURNAL
- 誌名
- Annals of Translational Medicine（Ann Transl Med）
- 発行元
- AME Publishing Company
- 創刊
- 2013年
- 分野
- トランスレーショナル医学（多分野）
- 査読
- 二重盲検の査読（2023年3月15日以降の新規投稿は透明性のある査読＝査読報告を公開）
- 公開方式
- オープンアクセス（著者が掲載料を負担）
- 索引
- MEDLINE 非収載（Not currently indexed）、PMC 収載
- インパクトファクター
- 掲載誌の公式サイトに記載なし
- サイト
- 掲載誌の公式サイト ↗
書誌・索引は NLM Catalog、査読の方式・公開方式・インパクトファクター（Clarivate Journal Citation Reports）は掲載誌の公式サイトの記載による（2026年10月確認）。学術誌に掲載されたことは査読の水準を満たしたことを示すが、結果が正しいことを保証するものではない。本会は掲載誌およびその評価指標を収載の判断に用いない。
引用の形式CITATION
Zhou L, Pan LC, Zheng YG, et al. Reduction of FoxP3(+) Tregs by an immunosuppressive protocol of rapamycin plus Thymalfasin and Huaier extract predicts positive survival benefits in a rat model of hepatocellular carcinoma. Ann Transl Med. 2020;8(7):472. doi:10.21037/atm.2020.03.129