肝細胞がんのソラフェニブ耐性に対するフアイアの作用（NCOA4 を介したフェリチノファジーとフェロトーシス）
Huaier counteracts sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by activating NCOA4-mediated ferritinophagy to induce ferroptosis via modulation of iron and lipid metabolism
Vol 1872, Issue 7
Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease2026年10月／Volume 1872, Issue 7
Elsevier
肝細胞がんの分子標的薬ソラフェニブ（SOR）への耐性を、フアイアが解除するかとその仕組みを調べた研究である。SOR 耐性肝がん細胞 Huh7R とマウス移植腫瘍モデルで、フアイア単独または SOR との併用は、NCOA4 を介したフェリチノファジー（鉄貯蔵蛋白 FTH1 の分解）で細胞内の 2 価鉄を増やし、脂質過酸化を高めてフェロトーシスを起こしたと報告されている。NCOA4 を抑えるとフアイアの作用は大きく弱まったとされる。細胞ではフアイア 8 mg/mL と SOR 4 μM の併用で相乗作用（併用指数 0.466）が報告され、マウスでは併用で腫瘍の縮小が最も大きかったとされるが、腫瘍の大きさの数値は図のみで示されている。培養細胞とマウスでの研究であり、ヒトでの有効性を示すものではない。
- JOURNAL
- Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis
- VOL / ISSUE
- 1872 (7)
- PAGES
- 168313
- PUBLISHED
- 2026年10月
- DOI
- 10.1016/j.bbadis.2026.168313
- PUBMED
- 42242436
- VERIFIED
- 全文照合済（提供 PDF、2026年10月）
抄録ABSTRACT
【目的】肝細胞がん（HCC）のソラフェニブ（SOR）耐性を、フアイア（HUA）が解除するかとその仕組みを調べた。
【方法】SOR 耐性 HCC 細胞 Huh7R とマウス移植腫瘍モデルで、HUA 単独または SOR との併用を検討した。鉄の恒常性、Fe3+ から Fe2+ への還元、ROS、脂質過酸化、脂肪滴と中性脂肪、NCOA4、LC3B-II/I 比、FTH1、ACSL4、SCD1、GPX4、PLIN2 を調べた。フェロスタチン-1、デフェロキサミン、Z-VAD-FMK、ネクロスタチン-1 による救済の有無と、NCOA4 を抑えた条件も調べた。用量・期間・匹数は抄録に記載がない（全文の内容は本文の解説を参照）。
【結果】HUA 単独または SOR 併用は、フェリチノファジー（鉄貯蔵蛋白の分解）を起こして鉄の恒常性を乱し、Fe2+ を増やし、ROS と脂質過酸化を高め、脂肪滴と中性脂肪の蓄積を減らした。HUA は NCOA4 を高め LC3B-II/I 比を上げて FTH1 を分解させた。ACSL4 は上がり SCD1 と GPX4 は下がり、フェロトーシスが起きた。この細胞死はフェロスタチン-1 やデフェロキサミンで防がれたが、Z-VAD-FMK やネクロスタチン-1 では防がれなかった。PLIN2 が低下し、エネルギーが枯渇した。NCOA4 を抑えると HUA の作用は大きく弱まった。
【著者の結論】HUA は NCOA4 依存のフェリチノファジーを促し鉄・脂質代謝を調節してフェロトーシス感受性を高め、HUA と SOR の併用療法の臨床開発の根拠となる。
【読み方の注意】培養細胞と動物での結果であり、人での効果を示すものではない。
PubMed に掲載された抄録の記載に基づき、本会が日本語に要約したものである。原著の抄録の逐語訳ではない。原著全文と照合済み（数値・方法の詳細は本文の解説を参照）。訳：日本フアイア研究会 事務局
原文の抄録は PubMed で読める。抄録は発行元の著作物にあたるため、本会のサイトには転載せず、原文へのリンクを示す。
何をどう調べたかSTUDY FLOW
読み解きの要点KEY POINTS
基礎研究は、ヒトでの効果を示すものではありません。何が示され、何が示されていないかを、原著の記載の範囲で整理します。
何を使ったのか
フアイア（HUA）と、分子標的薬ソラフェニブ（SOR）である。フアイアは菌質を水で 3 回煎出して濃縮した水抽出エキスで、多糖画分を品質の基準とする顆粒剤の原料エキスである（製造販売企業から供給）。配合製剤ではない。
どのような実験系か
SOR 耐性の肝細胞がん細胞 Huh7R を用いた培養実験と、マウス移植腫瘍モデルである。フアイア単独と SOR との併用を検討し、各種の細胞死阻害薬による救済の有無と、NCOA4 を抑えた条件も調べた。
Huh7R は親株 Huh7 を SOR に段階的にさらして作った耐性株で、48 時間の SOR に対する IC50 は 14.82 μM（親株 2.63 μM、耐性指数 5.63）とされる。この図は著者らの既報からの転載と明記されている。細胞実験ではフアイア 8 mg/mL と SOR 4 μM を 48 時間用いた。動物実験は雄ヌードマウスに Huh7R を皮下移植し、生理食塩水、SOR 30 mg/kg、フアイア 1.25 g/kg・2.5 g/kg、各フアイア用量＋SOR の 6 群（各 6 匹）で 1 日 1 回経口、4 週間投与した。NCOA4 を抑えた細胞の移植実験は 3 群（各 6 匹）である。割り付けは乱数による無作為化で、腫瘍径は群を知らない 2 名が測定した。
何が示されたか
フアイア単独または SOR 併用は、フェリチノファジーを起こして鉄の恒常性を乱し、Fe2+ を増やし、ROS と脂質過酸化を高め、脂肪滴と中性脂肪の蓄積を減らしたと報告されている。この細胞死はフェロトーシスの阻害薬で防がれ、SOR 耐性が解除されたとされる。
本文に示された数値は併用指数 0.466（フアイア 8 mg/mL＋SOR 4 μM）である。腫瘍体積・腫瘍重量などの数値は図のみで、本文・表には記載がない。
どの経路が関わるとされたか
NCOA4 を介したフェリチノファジーである。フアイアは NCOA4 を高め LC3B-II/I 比を上げて FTH1 を分解させた。ACSL4 は上がり、SCD1 と GPX4 は下がった。PLIN2 も低下し、細胞と腫瘍組織でエネルギーが枯渇したとされる。NCOA4 を抑えるとフアイアの作用は大きく弱まったとされる。
この研究から言えないことは何か
第一に、ヒトでの有効性および安全性。本研究は培養細胞とマウスを対象としており、患者を対象とした検証は含まれていない。
第二に、併用時の安全性。マウスでは体重・一般状態に有意な変化はなかったとされるが、臓器や血液の毒性評価は記載がない。
第三に、用量の換算。マウスの用量（1.25・2.5 g/kg）と細胞の濃度（8 mg/mL）は、そのままヒトでの用量に置き換えることはできない。
第四に、一般化。耐性株は Huh7R の 1 株のみで、耐性株の基礎データ（IC50）は著者らの既報からの転載である。NCOA4 を抑えた移植実験には無治療群がなく、動物実験の組織解析は高用量群のみを用いた。
結果RESULTS
| 項目 | 報告されている内容 |
|---|---|
| フェリチノファジー | NCOA4 ↑、LC3B-II/I 比 ↑、FTH1 の分解 |
| 鉄・酸化 | Fe3+ から Fe2+ への還元促進、ROS ↑、脂質過酸化 ↑ |
| 脂質代謝 | ACSL4 ↑、SCD1 ↓、GPX4 ↓、脂肪滴・中性脂肪の蓄積 ↓、PLIN2 ↓ |
| 細胞死の種類 | フェロスタチン-1・デフェロキサミンで防がれ、Z-VAD-FMK・ネクロスタチン-1 では防がれない |
| SOR 耐性 | 解除、SOR との相乗効果 |
| NCOA4 の抑制 | フアイアの作用が大きく減弱 |
| Huh7R の SOR IC50（48 時間） | 14.82 μM（親株 2.63 μM、耐性指数 5.63。著者らの既報からの転載） |
| 併用指数（細胞） | 0.466（フアイア 8 mg/mL＋SOR 4 μM、48 時間） |
| マウスの腫瘍 | 各治療群で腫瘍体積・重量が減少し、併用で最大（数値は図のみ） |
| 体重・一般状態 | 有意な変化なし（臓器・血液の毒性評価の記載なし） |
出典：Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2026;1872(7):168313。数値は原著（全文）の記載を本会が転記したもの。原著の表を複製したものではない。
原著の記載AS REPORTED
- 研究デザイン
- in vitro（培養細胞）および in vivo（マウス移植腫瘍、乱数による無作為割り付け、腫瘍径は盲検下で測定）
- 対象
- SOR 耐性肝細胞がん細胞 Huh7R（親株 Huh7）、NCOA4 安定ノックダウン Huh7R／雄 BALB/c ヌードマウス（4 週齢）の皮下移植モデル
- 例数
- マウス計 54 匹（動物実験 1：6 群×6 匹＝36 匹、動物実験 2：3 群×6 匹＝18 匹）
- 介入
- フアイア抽出物（水抽出エキス）。細胞：8 mg/mL を SOR 4 μM と併用し 48 時間。マウス：1.25 g/kg または 2.5 g/kg を 1 日 1 回経口、単独または SOR 30 mg/kg と併用、4 週間
- 対照
- 細胞：無処置対照、SOR 単独。マウス：生理食塩水群、SOR 30 mg/kg 単独群。動物実験 2 はフアイア＋SOR 投与下で親株・対照 shRNA 株・NCOA4 shRNA 株を比較（無治療群なし）
- 評価項目
- 細胞生存率（CCK-8）と併用指数、コロニー形成、Fe2+・ROS・MDA・GSH・脂肪滴・中性脂肪、NCOA4・LC3B・FTH1・p62・ACSL4・SCD1・GPX4・PLIN2、細胞死阻害薬による救済、マウスの腫瘍体積・腫瘍重量・体重
- 主要な結果
- 併用指数 0.466（フアイア 8 mg/mL＋SOR 4 μM）。NCOA4 を介したフェリチノファジーによるフェロトーシスの誘導と SOR 耐性の解除が報告され、マウスでは併用で腫瘍の縮小が最も大きかった（数値は図のみ）
- 資金源
- 中国国家自然科学基金（82004118）、南京中医薬大学 Natural Science Youth Foundation（NZY82004118）、江蘇省衛生健康委員会 Medical Scientific Research Project（Z2020015）、Outstanding Youth Fund Project of Nanjing Health Science and Technology Development（JQX21010）、Traditional Chinese Medicine Youth Talent Training Program of Nanjing（NJSZYYQNRC-2020-ZFQ）、南京中医薬大学 Natural Science Foundation（XZR2023059）、Construction Project of Nanjing Key Laboratory of Chinese Medicine Preparation and Clinical Pharmacy（NJSYXZDSYS-2023）
- 利益相反
- なし（原著の記載：The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper.）
資金源および利益相反は、結果の読み方に直接関わる情報であるため、本会は原則としてこの欄を省略しない。
この研究の結果を適用できる範囲APPLICABILITY
| 観点 | 本研究が扱った範囲 | 本研究が扱っていない範囲 |
|---|---|---|
| 対象 | SOR 耐性肝がん細胞 Huh7R と移植腫瘍モデル | ヒトでの検証（有効性・安全性） |
| 被験物質 | フアイア抽出物（水抽出エキス） | 個々の成分の寄与、市販の製剤との同等性 |
| 投与量 | 細胞 8 mg/mL、マウス 1.25・2.5 g/kg（経口、4 週間） | ヒトでの用量、用量の換算 |
| 併用 | ソラフェニブとの併用 | 他の分子標的薬・免疫療法との併用、ヒトでの併用時の安全性 |
| 評価 | 鉄・脂質代謝、細胞死、耐性の指標 | 患者の生存期間、再発率などの臨床的な評価項目 |
本会の記録SOCIETY RECORD
- 収載の根拠
- 本会の掲載基準 ver.1.2.1 に基づき、事務局が収載
- 照合の状態
- 原著で確認
本会はこの研究を実施していない。本ページは原著の記載を整理したものであり、診療上の判断は原著および最新の知見に基づいて行われたい。
翻訳・引用・数値に誤りを見つけた場合は、本会の訂正窓口 までお知らせください。個別の医療相談、診療機関の紹介、製品に関するお問い合わせには対応しておりません。
掲載誌についてABOUT THE JOURNAL
- 誌名
- Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease（Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis）
- 発行元
- Elsevier
- 創刊
- 2017年
- 分野
- 分子病態学・生化学
- 査読
- 単盲検の査読（査読者名は著者に非公開）
- 公開方式
- 購読制（オープンアクセスの選択可）
- 索引
- MEDLINE 収載（現在、2017年 v1863 以降）
- インパクトファクター
- 5.0（2025年版）
- サイト
- 掲載誌の公式サイト ↗
書誌・索引は NLM Catalog、査読の方式・公開方式・インパクトファクター（Clarivate Journal Citation Reports）は掲載誌の公式サイトの記載による（2026年10月確認）。学術誌に掲載されたことは査読の水準を満たしたことを示すが、結果が正しいことを保証するものではない。本会は掲載誌およびその評価指標を収載の判断に用いない。
引用の形式CITATION
Zhang Z, Feng Y, Mu Z, et al. Huaier counteracts sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by activating NCOA4-mediated ferritinophagy to induce ferroptosis via modulation of iron and lipid metabolism Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2026;1872(7):168313. doi:10.1016/j.bbadis.2026.168313