~~HRS-P-0105　基礎研究~~

進行型・超進行型再発を示す肝細胞がんの免疫浸潤の特徴と治療標的（フアイア顆粒への示唆）

Immune infiltration landscape and potential drug-targeted implications for hepatocellular carcinoma with 'progression/hyper-progression' recurrence

抄録で確認

Annals of Medicine2025
Vol 57, Issue 1

Annals of Medicine2025年12月／Volume 57, Issue 1
Taylor & Francis

この研究が調べたこと

切除可能な肝細胞がんのうち、術後に進行型・超進行型（III・IV 型）の再発を示した患者の腫瘍の免疫環境を、遺伝子発現データで描いた研究である。免疫浸潤の解析から 4 つの免疫型に分け、III・IV 型再発と密接に関連する ITM 型の特徴的な遺伝子を、フアイア顆粒とレンバチニブの薬物標的と照合した。計算上のドッキングで、CCNA2・VEGFA・CXCL8 などの蛋白がフアイア顆粒またはレンバチニブと結合しうることが示されたとされる。患者検体の遺伝子解析と計算上の推定による研究であり、フアイア顆粒を患者に投与して効果を調べたものではない。

JOURNAL: Ann Med
VOL / ISSUE: 57 (1)
PAGES: 2456113
PUBLISHED: 2025年12月
DOI: 10.1080/07853890.2025.2456113
PUBMED: 39865865
PMCID: PMC11774162
VERIFIED: 抄録に基づく（原著全文との照合前）

抄録ABSTRACT

【目的】切除可能な肝細胞がん、とくに術後に進行型・超進行型（III・IV 型）の再発を示した患者の免疫環境を描き、再発を防ぐ免疫標的の治療戦略を探った。

【方法】再発患者（I・II 型と III・IV 型）の遺伝子発現をバルクシーケンスで比較した。複数の免疫浸潤解析法で 4 つの免疫型（IE1、IE2、ITM、ID）に分類した。共発現・蛋白相互作用解析で III・IV 型再発に関わる ITM の特徴的な遺伝子を同定し、フアイア顆粒とレンバチニブの薬物標的と照合した。仮想ドッキングで標的を探し、単一核 RNA シーケンスと組織学で検証した。例数は抄録に記載がない。

【結果】ITM 型は III・IV 型再発と密接に関連し、免疫療法の可能性を示した。CCNA2、VEGFA、CXCL8、PLK2、TIMP1、ITGB2、ALDOA、ANXA5、CSK の阻害が ITM の逆転に有効である可能性が示された。ドッキングでこれらの蛋白がフアイア顆粒またはレンバチニブと結合しうることが示された。免疫染色では、III・IV 型再発で ITM 型と ID 型の間に VEGFA（p < .01）と PLK2（p < .001）の発現差があった。

【著者の結論】切除可能な肝細胞がんには 3 つの主な免疫型があり、フアイア顆粒とレンバチニブは ITM 型、とくに III・IV 型の患者で免疫チェックポイント阻害薬への抵抗性を克服しうる。

【読み方の注意】患者検体の遺伝子解析と計算上のドッキングによる推定であり、フアイア顆粒を患者に投与して効果を調べた研究ではない。

【原著の数値】118 例は高免疫群 13 例（IE1 1 例、IE2 12 例）と低免疫群 105 例（ITM 47 例、ID 58 例）に分類された。III・IV 型再発群では I・II 型に比べ 1,129 遺伝子の発現差（上昇 525、低下 604）があった。フアイアの標的とされた遺伝子は、成分ゲニステイン・ケンフェロール・ルチンの標的としての VEGFA、TIMP1、CXCL8、CCNA2、PLK2、ITGB2 の 6 個であった。原著全文との照合は未実施

PubMed に掲載された抄録の記載に基づき、本会が日本語に要約したものである。原著の抄録の逐語訳ではない。訳：日本フアイア研究会事務局

PubMed で抄録を見る PMID 39865865 ↗ 原著を見る DOI 10.1080/07853890.2025.2456113 ↗ 全文（PMC） PMC11774162 ↗

何をどう調べたかSTUDY FLOW

図 1解析の流れ

本研究で「フアイア顆粒の標的」とされたものは、遺伝子と薬物標的の照合と計算上のドッキングによって推定されたものである。フアイア顆粒が患者の腫瘍で作用したことを示すものではない。

本会が原著（抄録）の記載に基づいて作成した図である。原著の図を複製したものではない。

読み解きの要点KEY POINTS

基礎研究は、ヒトでの効果を示すものではありません。何が示され、何が示されていないかを、原著の記載の範囲で整理します。

要点 1

何を使ったのか

肝細胞がんの切除後に再発した患者の腫瘍検体の遺伝子データである。フアイア顆粒は、データベース上の薬物標的と計算上のドッキングで評価されただけであり、実際に投与されてはいない。

原著の数値では、フアイアの標的とされた遺伝子は、成分ゲニステイン・ケンフェロール・ルチンの標的としての VEGFA、TIMP1、CXCL8、CCNA2、PLK2、ITGB2 の 6 個とされる。

要点 2

どのような実験系か

再発患者（I・II 型と III・IV 型）の遺伝子発現をバルクシーケンスで比べ、複数の免疫浸潤解析法で 4 つの免疫型（IE1・IE2・ITM・ID）に分類した。共発現・蛋白相互作用解析で ITM の特徴的な遺伝子を同定し、仮想ドッキングで標的を探し、単一核 RNA シーケンスと組織学で検証した。例数は抄録に記載がない。

原著の数値では、2015 年 7 月〜2022 年 11 月の術後再発患者 118 例（I・II 型 68 例、III・IV 型 50 例）を後ろ向きに解析し、高免疫群 13 例（IE1 1 例、IE2 12 例）と低免疫群 105 例（ITM 47 例、ID 58 例）に分類したとされる。

要点 3

何が示されたか

ITM 型は III・IV 型再発と密接に関連し、免疫療法の可能性を示したとされる。CCNA2、VEGFA、CXCL8、PLK2、TIMP1、ITGB2、ALDOA、ANXA5、CSK の阻害が ITM の逆転に有効である可能性が示され、ドッキングではこれらの蛋白がフアイア顆粒またはレンバチニブと結合しうることが示されたとされる。

免疫染色では、III・IV 型再発で ITM 型と ID 型の間に VEGFA（p < .01）と PLK2（p < .001）の発現差があった。

要点 4

著者らは何を結論したか

切除可能な肝細胞がんには 3 つの主な免疫型（IE2・ITM・ID）があり、フアイア顆粒とレンバチニブは ITM 型、とくに III・IV 型の患者で免疫チェックポイント阻害薬への抵抗性を克服しうる、と述べている。これは計算と遺伝子データに基づく仮説である。

要点 5

この研究から言えないことは何か

第一に、フアイア顆粒の効果。患者にもモデル動物にもフアイア顆粒を投与しておらず、効果は検証されていない。

第二に、免疫チェックポイント阻害薬への抵抗性の克服。著者らの結論は可能性を述べたものであり、臨床での検証はない。

第三に、後ろ向きの解析の限界。過去の検体を解析したものであり、免疫型と再発の関連は因果関係を示すものではない。

結果RESULTS

項目	報告されている内容
免疫型	IE1・IE2・ITM・ID の 4 型に分類（主な型は IE2・ITM・ID）
ITM 型	III・IV 型再発と密接に関連
ITM 逆転の候補遺伝子	CCNA2・VEGFA・CXCL8・PLK2・TIMP1・ITGB2・ALDOA・ANXA5・CSK
ドッキング	これらの蛋白がフアイア顆粒またはレンバチニブと結合しうる（計算上）
免疫染色	III・IV 型再発で ITM 型と ID 型の間に VEGFA（p < .01）・PLK2（p < .001）の発現差
対象と分類	118 例：高免疫群 13 例、低免疫群 105 例（ITM 47 例、ID 58 例）
発現差のある遺伝子	III・IV 型対 I・II 型で 1,129 個（上昇 525、低下 604）

出典：Ann Med. 2025;57(1):2456113。数値は抄録などの記載を本会が転記したもの。原著の表を複製したものではない。

原著の記載AS REPORTED

研究デザイン: 患者検体の後ろ向き遺伝子解析、計算解析（ドッキング）、単一核 RNA シーケンス・組織学による検証
対象: 切除後に再発した肝細胞がんの患者の検体
例数: 肝切除を受けた肝細胞がん患者 118 例の腫瘍検体（Ⅰ–Ⅱ型再発 68 例、Ⅲ–Ⅳ型再発 50 例）。単一核 RNA シーケンスはこのうち無作為に選んだ 11 例（品質管理後 110,705 細胞）
介入: 該当なし（フアイア顆粒とレンバチニブは計算上の結合評価のみ）
対照: I・II 型再発（III・IV 型再発との比較）
評価項目: 遺伝子発現、免疫型、特徴的な遺伝子、薬物との結合、VEGFA・PLK2 の発現
主要な結果: 4 つの免疫型の同定、ITM 型と III・IV 型再発の関連、フアイア顆粒・レンバチニブが結合しうる標的の推定
資金源: 中国国家自然科学基金（81972306、82273405）、広西大学院教育創新プロジェクト（YCBZ2024140）
利益相反: なし（原著の記載：No potential conflict of interest was reported by the author(s).）

資金源および利益相反は、結果の読み方に直接関わる情報であるため、本会は原則としてこの欄を省略しない。

この研究の結果を適用できる範囲APPLICABILITY

観点	本研究が扱った範囲	本研究が扱っていない範囲
対象	切除後に再発した肝細胞がん患者の検体	フアイア顆粒を服用した患者
被験物質	フアイア顆粒（計算上の評価のみ）	フアイア顆粒の実際の投与
投与量	該当なし	ヒトでの用量
併用	レンバチニブ・免疫チェックポイント阻害薬との関係（推定）	併用の有効性・安全性の検証
評価	遺伝子発現、免疫型、計算上の結合	再発率・生存期間などの臨床的な評価項目

本会の記録SOCIETY RECORD

収載の根拠: 本会の掲載基準 ver.1.2.1 に基づき、事務局が収載
照合の状態: 抄録で確認

本会はこの研究を実施していない。本ページは原著の記載を整理したものであり、診療上の判断は原著および最新の知見に基づいて行われたい。

翻訳・引用・数値に誤りを見つけた場合は、本会の訂正窓口までお知らせください。個別の医療相談、診療機関の紹介、製品に関するお問い合わせには対応しておりません。

掲載誌についてABOUT THE JOURNAL

誌名: Annals of Medicine（Ann Med）
発行元: Taylor & Francis
創刊: 1989年
分野: 総合医学（臨床・トランスレーショナル医学）
査読: 単盲検の査読（査読者名は著者に非公開）
公開方式: オープンアクセス（2021年 Vol.53 から完全OA、著者が掲載料を負担）
索引: MEDLINE 収載（現在、1989年 v21 以降）、PMC 収載
インパクトファクター: 4.9（2025年版）
サイト: 掲載誌の公式サイト ↗

書誌・索引は NLM Catalog、査読の方式・公開方式・インパクトファクター（Clarivate Journal Citation Reports）は掲載誌の公式サイトの記載による（2026年10月確認）。学術誌に掲載されたことは査読の水準を満たしたことを示すが、結果が正しいことを保証するものではない。本会は掲載誌およびその評価指標を収載の判断に用いない。

引用の形式CITATION

Xu JX, Su YX, Chen YY, et al. Immune infiltration landscape and potential drug-targeted implications for hepatocellular carcinoma with ‘progression/hyper-progression’ recurrence. Ann Med. 2025;57(1):2456113. doi:10.1080/07853890.2025.2456113

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